〈テオフィリン事情〉

●テオフィリン事情
〈欧米で廃れた薬が日本で幅を利かせるワケ〉
(4.2/99)

 読者から以下のようなメールをいただきました。テオフィリンについての疑問です。テオフィリンとは、テオドールやテオロング、ユニフィル、スロービッドなどの気管支拡張剤に使われている薬剤成分のことです。

 日本の医師は(特に小児科では)テオフィリンを安易に処方している気がします。
 この前、アメリカのホームページで喘息事情を書いた医者のレポートを読みましたが、アメリカでは年間数十人がテオフィリンの副作用で亡くなっているそうですね。日本ではそのようなことはないのでしょうか。
 子供がテオドールを飲むとハイになる、興奮するなどという話をよく聞きます。自分の症状がよくわからない子供にとってテオフィリン中心の治療(?)は大丈夫なのかどうか心配になります。
 それにしても、テオフィリンは日本ではVIPなのにアメリカでは悪玉扱いですよね。どちらが正しいのかわからず、すっきりしません。
 私もべコタイド(吸入ステロイド剤)を吸入する前はテオフィリンを飲んでいました。確かに飲んで1時間もすると楽になってくるのですが、12時間後に薬が切れれば元通りになる薬なんて、トイレットペーパーで堤防を造るようなものです。
 テオフィリンで見かけは良くなるので日本の医師はまず使う。それがステロイド吸入の普及を妨げる(特に子供には)。そんな気がするのは私だけでしょうか。

 この方は「喘息VOICE」の「早期治療の見事な手本」(11.18/98)のH.Sさんです。リンクページで紹介している『桜井系樹族のホームページ』の運営者でもあります。H.Sさんは喘息治療の現状について非常に熱心に勉強なさっています。教えていただくこともたくさんあります。
 テオフィリンについて私はこれまで深く考えたことがありませんでした。私も以前は使っていて、飲みすぎると脈が速くなって不安になったものです。しかし、テオフィリンで死亡したという話を私は聞いたことがなかったので、そんなに心配はしていませんでした。死亡者がたくさんいるというのは欧米だけのことなのでしょうか。気になった私は知り合いの薬剤師に問い合わせてみました。
 答えてくださったのは山形大学医学部附属病院薬剤部の小嶋文良氏です。こちらは『小嶋君のお家』の運営者です。同ホームページには最近、粉末式の最新吸入ステロイド剤であるフルタイドのページもできました。参考になるのでぜひアクセスしてみてください。それはさておき、小嶋氏は、私の変な質問にもいつも丁寧に答えてくださいます。感謝、感謝です。今回も快く答えてくださいました。
 小嶋氏からのその返答を紹介します。

●テオフィリンについて
 テオフィリンは一般に気管支拡張効果を期待して使われる薬剤です。
 ネオフィリンという薬もあります。これはエーザイの商品名で、正しくはアミノフィリンといいます。テオフィリンが2つくっついたもので、体の中でテオフィリンとして作用します。飲み薬もあるのですが、あまり一般的ではありません。ネオフィリンはテオフィリンの注射版と考えたほうがいいかもしれません。
 ネオフィリンが飲み薬としてあまり使われないのは、飲むと一過性に血中濃度が上がってしまい、中毒症状(副作用)が出やすいためです。
 テオフィリンは主にRTC(round the clock)療法で使われます。RTC療法とは、気管を広げる効果のあるテオフィリンの有効血中濃度を維持するために徐放性製剤を一定間隔でのむ治療法です。テオフィリンの有効血中濃度は10〜20マイクログラム/ml(この間であれば副作用なく気管支拡張効果が発揮されるといわれている)と非常に狭いので、この血中濃度を維持させるには、胃に入るとすぐ溶け出す薬では血中濃度が一気に上がって有効治療域をオーバーしてしまう恐れが出てきます。徐放性製剤とは、服用してから何時間にもわたってテオフィリンが少しずつ出てくる薬です。この徐放性製剤を使うと、ゆっくりテオフィリンが出てくるので、血中濃度が一気に上がることを防ぎ、長時間にわたって血中濃度を維持してくれます。
 また、最近は「クロノセラピー(テラピー)」という治療法でも使われます。RTC療法は血中濃度を1日中有効治療域にしておこうというものですが、このクロノセラピー(確かこういったと思いますが、間違えていたらすみません)は、発作の起きる時間帯だけ有効治療域にするという方法です。明け方に発作が起きる方は寝る前にだけ飲んでもいいんじゃないか、ということですね。ある意味で大変合理的な考え方です。テオフィリンのこのような使い方は以前からありましたが、効果の長い「ユニフィル」という製剤が出てきたことで一般的になったとも考えられます(というよりユニフィルはその目的で作られた?)。これまでの製剤は服用後7時間前後で血中濃度が最高になりましたが、ユニフィルはその時間がもっと長くなります。朝はテオドール、寝る前はユニフィルなんていう方もいます。寝る前か夕食後にユニフィルを飲んで日中は飲まないという方もいます。
 テオフィリンの作用は以下のように言われています(難しい部分は除きます)

 ○気管支拡張作用
 ○呼吸中枢刺激作用
 ○呼吸筋の収縮増強作用
 ○抗炎症作用


 その他、よくわかっていない部分もあります。
 テオフィリンがよく使われるのは、徐放性の製剤があって血中濃度の変動が比較的少ない、価格がそれほど高くない、効果がある(効果のある方がいることは確実なんですが今飲んでいる方全員が必要かは疑問?)などがあると思います。また小児科では吸入ステロイドはあまり使われていない(低年齢では吸入が難しいこともあって使いにくいのは事実)こともあって、テオフィリンがよく使われると思います。古くからある薬なので、喘息というとまずテオフィリンとなってしまうと思います。
 また、よく使われているとすれば、抗炎症効果があると報告されたことも関係しているかもしれません。喘息におけるテオフィリンの有効治療域は10〜20マイクログラム/mlですが、5マイクログラム/ml以上で抗炎症効果があると報告されているのです。そんなことも手伝って以前にも増して使われるようになったのではないでしょうか。
 副作用については、人によって異なりますが、血中濃度が20マイクログラム/mlを超えると出やすくなります。具体的には、悪心、嘔吐(おうと)などの消化器症状、頻脈(ひんみゃく=脈が速くなること)などの心臓の症状、けいれんなどが起きます。ひどい場合は意識を失ったり死に至ることは事実ですが、結局は飲み過ぎのせいです。
 発作時にテオフィリンを飲む方がいますが(飲むように指示されている場合もあります)、それで治まらないで病院に来てネオフィリンの点滴をしてしまうと副作用の起きる危険性が大きくなります。受診時にお医者さんが悪心、嘔吐の有無も聞くと思いますが、それはこのためです。血中濃度を測り、高いとわかればそれなりの対処をすればいいのですが、喘息治療に精通していない医師に当たってしまえば、発作ではなくテオフィリンの副作用で亡くなるケースも起こらないとは言えません。
 ですから、まず専門の病院なり主治医を見つけることが大事なような気がします。幸いにも当院では過去6年以上、喘息の発作で亡くなったかたはいないそうですので、対応は大丈夫なのでしょう。
 参考までに、テオフィリンはもともと「キサンチン骨格」を持った薬です。他にキサンチン骨格を持ったものにはカフェインがあります。コーヒーやお茶に入っているやつです。テオフィリンを飲みすぎると、胃がむかつく、気持ちが悪い、心臓がドキドキする、おしっこがたくさん出る、興奮する、なんてことが起きますが、これらはみなカフェインを採りすぎたときにもよく起きることばかりです。

 テオフィリンには確かにいろいろな副作用があるようです。大量に飲めば本当に死んでしまってもおかしくないみたいですね。と書くとテオフィリンが嫌いになってしまう方がいるかもしれませんが、薬というのはどれでも副作用があるのが普通です。正の作用だけが出ればいいのですが、そんなうまい薬はなかなか作れるものではないようです。正の作用を期待して作っても、おじゃまな副の作用も出てしまうというのが現実なわけです。
 薬を使う際には限度をわきまえて使うことが重要なのだと思います。副作用があるから「危険だ、危険だ」と叫ぶのではなく、ではどうしたらよいのかを考えるべきです。その薬の正の作用が治療に必要なのであれば、副の作用が出ないように使うか、どうしても出てしまうのであれば、正の作用によるプラス面と副の作用によるマイナス面とを天秤にかけて使うかどうかを決めなくてはなりません。その最後の選択は患者がしなくてはなりません。
 テオフィリンの場合は、絶対に必要な薬だとは私は思いません。吸入ステロイド療法である程度まで喘息を良くすると不必要になるからです。実際、吸入ステロイド療法が広く普及している欧米ではテオフィリンを使う医師は少ないそうです。テオフィリンが喘息治療のメイン薬になっているのは日本くらいなのだそうです(諸外国ではもちろん吸入ステロイド療法がメイン)
 この点について情報をくださった方がいます。Mさんという医師です。M医師のメールを紹介します。

 テオフィリン製剤を喘息に使用しているのは日本ぐらいのものだそうです。欧米では3ヵ月に1回程度しか受診しないことが多く、副作用が出やすいテオフィリン製剤は非常に使いにくく、むしろ有害であるとされています。その背景には吸入ステロイドの使用が広がっていて、テオフィリン製剤などなくても喘息をコントロールできるということもあるようです。
 テオフィリンが日本でよく使われる背景には、飲み薬だということもあると思います。これは日本人だけでなく欧米人にも共通しているようですが、薬は飲むものだという考えがあり、特に日本ではこれが強くあります。喘息では飲む薬の代表としてテオフィリンがあり、古くからこれが使われていますが、患者さんが辛抱強く飲んでくれるために今でもテオフィリンが使われています。副作用などの点からは本当は吸入薬がいいのでしょうが、テオフィリンには吸入薬がありません。また受診間隔が長く、患者さんがつい飲み過ぎてしまうのを医師がチェックできないという現実があります。
 日本では最低でも1ヵ月ごとに受診するのが普通だと思います。3ヵ月に1回程度という欧米に比べれば間隔が短いのですが、テオフィリンの場合はこれでも問題が起きます。
 例えば、以前、ユニフィル400mgを飲むと10マイクログラム/ml前後の血中濃度(有効治療域は8〜20マイクログラム/ml)になり、ちょうどよくなる患者さんがいました。この方は今では吸入ステロイド療法を始めて喘息をコントロールできるようになりつつありますが、以前はすぐ調子が悪くなりました。それでユニフィル600mgに増量することがあったのですが、すると血中濃度は17マイクログラム/ml程度まで上がってしまいました。この患者さんがもしもユニフィル600mgを2、3日続けたとすると、血中濃度は見る間に20マイクログラム/mlを超え、あっという間に中毒になり、重篤な副作用が出るということになります。「今日は調子が悪いのでいつもより1錠余分に飲もう」と気軽に考えて飲むと、わずか数日で副作用が出ることになるわけです。このため2週間に1回受診する患者さんでも、問題が起きないとは言えません。
 これくらい使いにくい薬であるため、吸入ステロイドがある現代ではその使用価値がすでにないと欧米では言われています。
 欧米でテオフィリンがあまり使われていないのは、高価なためもあります。逆に吸入ステロイド療法が広く普及しているのは、吸入ステロイド剤が比較的安い薬だからです。欧米では日本のような健康保険などというものはなく、医療費にいくらかかるかは患者さんにとって病気が治るかどうかと同じくらい深刻な問題です。このため高額な薬(抗アレルギー薬はその代表)を処方する医師はたちどころにはやらなくなり、安価でしかもよく効く薬を出す医師のみが選ばれるという結果になります。現時点では吸入ステロイド剤が最も効果的な喘息治療薬ですので、欧米でこれが普及しているのは当然でしょう。
 逆に日本でテオフィリン、そして抗アレルギー剤などが多用されているのは、欧米と違って日本では健康保険制度が完備され、患者の経済的負担が少ないせいもあると思います。このため医師は高価な薬を安易に処方してしまいがちです。一方、吸入ステロイド剤は比較的安価でありながらあまり使われません。はっきり言うと吸入ステロイド剤だけでは儲からないという事情もあると思います。
 こんなこと、つまり安い吸入ステロイド剤ではなく高い抗アレルギー剤などばかりを処方していれば、欧米では患者さんが来なくなるでしょう。それで喘息治療に効果が出ればそれでいいのですが、ほとんどの場合は効果が出ません。これで患者さんがたくさん来るはずがありません。欧米の医師はまさしく競争原理の中にいるのです。
 その競争の原理が日本では働いていないのです。医師は多くなってきて将来は余ってくると予想されていますが、まだまだほかの業種に比べると保護されており、社会的にも尊敬されています(本当かな?)。このため、ほかの医師よりもっと勉強してよりよい医師になろうとする努力が絶対的に不足しています。例えば医学部の教授になると定年になるまでずーと居座りますが、こんなポストは他の業界では皆無でしょう。欧米では、教授は常に業績をチェックされ、業績が悪ければすぐにクビになります。また病院の質を評価する機関もあり、医師は最新の知識と治療を行うことを常に要求されていますし、常に監視されています。
 このような競争とチェックが日本にはまったくないわけです。吸入ステロイドの普及を妨げている最大の原因はそこにあると思います。テオフィリンが普及しているのも、以上のような日本の現状と無関係ではありません。
 ただ、テオフィリンが不必要な薬だとは思いません。むしろ必要でしょう。テオフィリンは副作用さえ起こさなければ強力な治療薬になることは間違いなく、私としてはこれを否定する意味はまったくないと思います。コントロールがうまくできていない喘息患者さんの場合は、副作用があるからと使用をためらうのはかえって危険です。用量を守って使うべきです。
 また症状が軽い患者さんでは、必ずしも吸入ステロイドを使用せずにテオフィリンだけで治療しても全然かまわないのではないかと思います。テオフィリンだけでコントロールが良好に得られるのであればそれはそれで大変結構なことです。テオフィリンには抗炎症作用もあるので、その点からも吸入ステロイド剤との併用は効果的かもしれません。この抗炎症作用を期待してテオフィリンを服用する場合、一般に400mg/日程度で十分だそうです。
 大切なのは“十分なコントロールが得られないのに1つの手段(治療法・薬)だけに固執しないこと”だと思います。これは吸入ステロイドにも言えることで、吸入ステロイドで十分なコントロールが得られないときは他の薬剤を積極的に併用し、ときには短期間の経口ステロイド服用も辞さないという姿勢がないと喘息死は防げないと思います。

 欧米ではテオフィリンがなくても喘息治療がうまくいっているようです。こういう現実を突きつけられると、日本でも早く吸入ステロイド療法が普及してほしいと願わずにはいられません。
 日本では残念ながら吸入ステロイド療法があまり普及していないので、M医師のおっしゃるように日本ではテオフィリンは不必要な薬ではないと思います。現時点ではないと困る薬だと私も思います。
 テオフィリンのおかげで何とかしのいでいるという方がいるのは事実です。大発作が出て病院にかつぎこまれる方の多くはテオフィリン(正確にはネオフィリン?)の点滴を打たれるはずです。また、喘息がよほど悪くなると吸入ステロイド療法でもなかなか良くならない場合があります。そういう方にとってテオフィリンは必要な薬だと思うのです。
 ただ、テオフィリンだけを飲むというのは私は賛成できません。吸入ステロイド療法をすれば気道の慢性炎症が取れて喘息が良くなるのに、それをしないというのはもったいないとしか言いようがありません。それどころか、気道の炎症を放置しておくと喘息が治りにくくなることがわかっています。喘息は早期に吸入ステロイド療法でやっつけるのが一番いいのです。それをしないでテオフィリンで発作だけを抑えていても、喘息はいつまでたっても良くなりません。
 小嶋氏のメールにもM医師のメールにも、テオフィリンにも抗炎症作用があると記されています。気になったので他の医師や製薬会社の営業マン(元薬剤師)などにも聞いてみたところ、その効果はどうも微々たるもののようです。その程度では気道の炎症を抑えることはできないようです。ですから、抗炎症作用を期待してテオフィリンを飲むというのはどうでしょうか。私はもっと確実な方法、つまり吸入ステロイド療法をしたほうがいいと思います。
 しかし、M医師のこ指摘のように、吸入ステロイド剤だけでコントロールできない方は、テオフィリンをはじめ他の薬を併用してみる価値はあると思います。ただ、その際に大事なのは、あくまでもメインは吸入ステロイド剤であり、他の薬は脇役として使用することだと思います。抗アレルギー剤や気管支拡張剤は効く方には結構効くので、ついついそれに頼ってしまいがちになります。しかし抗アレルギー剤や気管支拡張剤では喘息のモトである気道の慢性炎症は取れません。そのことをよく知った上で使うことが大切だと思います。
 ただし、経口ステロイド剤は非常に有効な薬として見直してよいと思います。経口ステロイド剤には強力な抗炎症効果があるので、脇役というよりは準主役といった役どころで登場してもらっていいと思います。吸入ステロイド療法でなかなか効果の出ない患者さんの多くは、気道の慢性炎症がひどくなっていてうまく吸入できなくなっています。これでは吸入ステロイド剤を吸入しても満足な効果は得られません。そういう患者さんはまず経口ステロイド剤の短期服用で気道の炎症を取り、その上で吸入ステロイド療法を行うべきです。この使い方であれば経口ステロイドの副作用は最小限に抑えられます。これは、特に重度の患者さんには実に効果的な方法です。重度の方は試してみる価値が大ありの方法だと思います。
 しかし、主役はあくまでも吸入ステロイド剤に任せるのが基本だと思います。ただ、日本ではその吸入ステロイド療法に出会えることがまず難しいのです。困ったことです。
 冒頭に紹介したH.Sさんのメールのように、テオフィリンが幅を利かせているから吸入ステロイド療法があまり普及しないということも、あるいはあるのかもしれません。日本の医師は「喘息は治らない」「発作を抑えておくしかない」と考えているケースがいまだに多いようなので、「喘息ならテオフィリン」と安易に使ってしまうのかもしれません。
 患者にとってはこれは本当に困ることです。それも、M医師のご指摘のように日本では競争の原理が働いていないからなのでしょうね。吸入ステロイド療法が喘息のメイン治療法になっていないのも、テオフィリンが多用されるのも、抗アレルギー剤が濫用されるのも、つきつめていくとその点にぶち当たります。
 医師たちはそれぞれ勉強して最新の、そしてより効果的な治療法を導入しようと努力しているでしょう。中には、このM医師や山形大学医学部の諏訪部章医師のように、喘息と喘息患者のことをよく勉強して効果的な治療をしてくださる医師もいます。しかし、その数はまだまだ少ないのが現実です。こと喘息に関しては、医師たちの努力が実っていないのです。実っていたら、吸入ステロイド療法という名前も知らないで苦しむ患者さんがこんなにいるはずがありません。
 しかし、日本も今のままではないでしょう。日本の医師たちもいずれ、いやがうえにも競争の原理の中に放り込まれるはずです。そのとき、医師たちはいやでも吸入ステロイド療法を導入するでしょう。
 ひとりの患者として私は、その日が一日も早く来ることを望みます。望むだけでは何も変わらないと思うので、ひんしゅくを買うのを承知で最後に叫んでおきます。

 「医者はもっと勉強しろーッ!」


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